Se construyó en 1874 en un solar propiedad de Silverio López de Larrainza, empresario de salas de juego que quiso dejar constancia de su actividad en la decoración del teatro. El arquitecto manchego Agustín Ortiz de Villajos fue el encargado de su construcción, inaugurándose en 1875. En 1915, se declaró un incendio que destruyó el interior del teatro, que fue reconstruído por el arquitecto Luis Bellido, incorporando, por primera vez, hormigón armado y aplicando la normativa del Reglamento de Espectáculos. Durante un siglo, el teatro perteneció a la familia Escudero: desde 1899 hasta que sus herederos lo venden al Estado en 1998.
Años antes, en 1986, el teatro de la Comedia había sido arrendado por el Instituto Nacional de las Artes Escénicas y de la Música (INAEM) como sede de la recién creada Compañía Nacional de Teatro Clásico. En 2002 cerró sus puertas para llevar a cabo un amplio plan de reformas a cargo de los arquitectos Araujo y Nadal y tras una larga espera, en la temporada 2015-2016 reabre al público.