El Museo de América se creó en 1941 y así tomo cuerpo una idea que se venía gestando desde los tiempos del Cardenal Cisneros hasta la República con distintas denominaciones (museo Biblioteca de Ultramar, Museo Arqueológico de Indias, etc.).

Tras la creación del Museo, fue encargado el proyecto del actual edificio que habría de albergar sus instalaciones. Mientras tanto el Museo de América fue instalado provisionalmente en 1944, en unas salas del Museo Arqueológico Nacional. Años más tarde, en 1962, tuvo lugar el traslado definitivo de las colecciones a su sede actual, inaugurándose en 1965. A partir de 1981 se iniciaron obras de remodelación del edificio que concluyeron en 1994 fecha de su reapertura.