Aunque su primera inclinación fue el arte, Luppi abandonó sus estudios de Bellas Artes y comenzó su carrera como actor en las series El amor tiene cara de mujer y Las chicas. Encadenaría varios trabajos en largometrajes como Pajarito Gómez, El ídolo, Psique y sexo y Todo sol es amargo, si bien su consagración se produjo con El romance del Aniceto y la Francisca.

Directores como el argentino Adolfo Aristarain y el mexicano Guillermo del Toro lo tuvieron como actor fetiche. El primero lo dirigió en Tiempo de revancha, Un lugar en el mundo, Lugares comunes y Martín (Hache) (por la que ganó la Concha de Plata del Festival de San Sebastián). El segundo contó con él para películas como Cronos (por la que ganó el premio a mejor actor del Festival de Sitges), El espinazo del diablo y El laberinto del fauno.

A lo largo de su carrera, entre otros galardones, logró seis Premios Cóndor de Plata a mejor actor por su trabajo en El romance del Aniceto y la Francisca, Tiempo de revancha, Plata dulce, Un lugar en el mundo, Sol de otoño y Martín (Hache). También fue nominado en dos ocasiones al Goya por La ley de la frontera y Nadie hablará de nosotras cuando hayamos muerto.

En 2005 dirigió Pasos, con Ana Fernández y Susana Hornos, que ganaron los premios a mejor actriz y actriz revelación respectivamente en el Festival Iberoamericano de Villaverde y a actriz revelación en el Festival Cinespaña de Toulouse.

Abandonando Argentina en 2001 por el corralito, Luppi se estableció en España, donde continuó su carrera, además de en cine, en televisión y teatro. Precisamente se encontraba preparando Las últimas lunas, un montaje teatral que supondría su regreso a los escenarios en el que iba a dirigirle su esposa, Susana Hornos. La última vez que lo vimos en la gran pantalla fue con el thriller Nieve negra, aunque tiene pendiente de estreno Necronomicón.

Personaje controvertido y de carácter iracundo, Luppi fue acusado de malos tratos por su ex pareja, la actriz Haydée Padilla, y demandado por injurias por su también ex pareja, la actriz y productora Brenda Accinelli.